Psychische Erkrankungen sind Volkserkrankungen. Studien gehen davon aus, dass fast 30 Prozent der Bevölkerung in Deutschland von einer psychischen Erkrankung betroffen sind, von denen jedoch nur ca. jede fünfte Person den Kontakt mit dem Hilfesystem sucht [7]. Dabei sind Angststörungen die häufigsten Erkrankungen, gefolgt von unipolaren Depressionen und Abhängigkeitserkrankungen. Für die meisten psychischen Erkrankungen gilt weiterhin, dass die Kombination aus einer leitliniengerechten Pharmakotherapie und einer störungsspezifischen Psychotherapie das wirksamste evidenzbasierte Therapie­konzept darstellt. Trotz der immensen sozialen und volkswirtschaftlichen Bedeutung sind echte pharmakologische Innovationen aufgrund der komplexen Pathophysiologie und hohen Umweltsensibilität von psychischen Erkrankungen eher selten als häufig. Der Begriff „Umwelt“ ist dabei weit gefasst und umfasst alle physischen, psychischen und sozialen Umweltfaktoren. Insbesondere Stress, frühkindliche Traumatisierungen, der Konsum von psychotropen Substanzen, aber auch zum Beispiel die Zunahme von Hitzenächten aufgrund des Klimawandels sind Faktoren, die die Entstehung und den Progress der Erkrankungen beeinflussen.

Neue S3-Leitlinie Demenzen und neue Antikörpertherapien

Aufgrund des demografischen Wandels nehmen die Prävalenzen von demenziellen Erkrankungen zu. In der Praxis sind insbesondere die Komplikationen der Erkrankung und Komorbiditäten herausfordernd. Für die betroffenen Personen und Familien bedeuten demenzielle Erkrankungen eine immense Belastung. Eine neue S3-Leitlinie [3] ist verfügbar und in den letzten Monaten wurden neue Antikörpertherapien sowohl im Fachpublikum als auch in den allgemeinen ­Medien diskutiert.

 

Die neue Leitlinie vom 28. Februar 2025 betont die Biomarker-basierte Diagnostik einer demenziellen Erkrankung – diese Entwicklung hat jedoch noch nicht flächendeckend Einzug in die klinische Praxis erhalten. Hier stehen vor allem die Lumbalpunktion mit Bestimmung der Beta-Amyloid-(1-42)/(1-40)-Ratio, des Gesamt-Tau und des Phospoh-Tau-Proteins im Vordergrund der diagnostischen Bemühungen. Zusätzlich wurden die Empfehlungen durch Durchführung eines cMRTs zur Diagnostik regionaler Atrophiemuster und zum Ausschluss von sekundären Ursachen gestärkt. Sequenzielle cMRTs im Verlauf der Erkrankung oder die Durchführung einer ausschließlich automatisierten Volumetrie, einer Entwicklung die durch künstliche Intelligenz in naher Zukunft viel mehr an Bedeutung gewinnen wird, werden nicht empfohlen. International wird seit einigen Jahren die sogenannte ATN-Klassifikation (Amyloid, Tauopathie, Neurodegeneration, siehe Infokasten Seite 138) der Alzheimer-Krankheit diskutiert [12]. Diese Kriterien sind jedoch noch nicht Teil der ICD-Diagnostik und daher in der S3-Leitlinie nicht direkt vertreten, aber haben durch die Diskussion um die erste zugelassene Antikörpertherapie mit Lecanemab eine neue Wertigkeit erhalten. Aktuell empfiehlt die Leitlinie mit dem starken Empfehlungsgrad A den Einsatz von Acetylcholinesterasehemmern zur Behandlung von Kognition und der Fähigkeit zur Verrichtung von Alltagsaktivitäten bei der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz. Memantin als NMDA-Rezeptor-Antagonist soll hingegen nicht bei leichten, sondern nur bei mittelschweren bis schweren Demenzen vom Alzheimer-Typ eingesetzt werden [3]. Die Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin (DEGAM) hat bei diesen Empfehlungen mittels Sondervoten einen schwachen Empfehlungsgrad vorgeschlagen. Die Kombination aus Acetylcholinesterasehemmern und Memantin wird nicht empfohlen. Dies sind die wesentlichen pharmakologischen Empfehlungen der neuen Leitlinie zu Kognition und Alltagsfähigkeiten [3].

Viele Patientinnen und Patienten oder deren Angehörige fragen im Moment aktiv nach den neuen Antikörper-Therapien. Die U. S. Food and Drug Administration (FDA) hat hier mit Lecanemab 2023 einen monoklonalen Antikörper zur Behandlung der Alzheimer-Demenz im frühen Stadium mit nachgewiesener Amyloid-Pathologie zugelassen. Die große randomisierte kontrollierte Studie hat 1.795 Menschen untersucht und im Verlauf von 18 Monaten eine Verlangsamung des Krankheitsprozesses um ca. sechs Monate und eine moderate Reduktion der Funktionseinschränkungen im Alltag zeigen können [17]. In Europa hat sich das zuständige Expertengremium für eine Zulassung Ende 2024 ausgesprochen und aktuell läuft der Prozess bei der Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA). Eine Entscheidung wird im ersten Halbjahr 2025 erwartet [9]. Die Substanz ist jedoch nicht unumstritten und die FDA-Entscheidung wurde auch kritisiert. Kritikpunkte waren unter anderem, dass viele Menschen die Substanz aufgrund einer Komedikation oder beim vorliegen eines ApoE4-Genotyps nicht erhalten können (in dieser Konstellation relevante Erhöhung des Risikos für Nebenwirkungen und Komplikationen), dass Frauen in der Studie nicht profitiert haben, dass die Anwendung volkswirtschaftlich nicht stemmbar erscheint und, dass es in der Praxis noch mehr Nebenwirkungen geben wird als die Vielzahl der in den Studien beobachteten schweren Nebenwirkungen [4, 14].

Wichtig zu wissen ist in diesem Kontext, dass die Behandlung mit diesem Antikörper in 10 bis 25 Prozent der Fälle zu den sogenannten Amyloid-bedingten Bildgebungsanomalien (Englisch: Amyloid-related Imaging Abnormalities – ARIA) führen kann, sodass engmaschige cMRT-Untersuchungen erforderlich sind. Zu unterscheiden sind ARIA-H (Mikroblutungen) und ARIA-E (Ödeme) [9]. Die Zulassung wird relevante Restriktionen haben – die Patientinnen und Patienten dürfen maximal eine Kopie der Genvariante ApoE4 aufweisen, müssen eine Amyloid-Pathologie nachweisen und dürfen nach heutigem Stand keine Neue orale Antikoagulanzien (NOAKs) einnehmen [9]. Die Kosten der Behandlung werden hoch sein – in den USA werden ca. 25.000 Euro Jahrestherapiekosten abgerufen [4] – hinzu kommen die Kosten für die sequenziellen cMRTs und den Personalaufwand. Die Anwendung wird mit hoher Wahrscheinlichkeit an spezialisierten interdiszplinären Zentren für Psychiatrie und Psychotherapie und Neurologie erfolgen. Weitere Antikörper befinden sich in der Entwicklung und Erprobung.

Neue Nationale Versorgungsleitlinie unipolare Depression und Zulassung einer neuen Option für die schwierig zu behandelnde Depression

2022 ist die neue nationale Versorungsleitlinie (NVL) unipolare Depression erschienen, die die Behandlung von Menschen mit einer Depression in Deutschland in allen Sektoren des Gesundheitssystems beschreibt [2]. Eine wichtige Empfehlung aus dieser Leitlinie ist, dass die Früherkennung von depressiven Störungen bei Menschen mit einem besonderen Risiko (zum Beispiel frühere depressive Erkrankungen, positive Familienanmnese, Suchterkrankung oder akuten Belastungsfaktoren) in der primärärztlichen Versorgung und in Allgemeinkrankenhäusern erfolgen soll. Die Leitliniengruppe bezeichnet dieses Vorgehen als risikoadaptiertes Screening – ein allgemeines Screening der Bevölkerung wird nicht empfohlen.

Eine wichtige Neuerung ist die Einführung der ICD-11-Kriterien der unipolaren Depression. Während die ICD-10-Kriterien noch die drei Hauptsymptome (depressive Stimmung, Interessen- und Freudlosigkeit, verminderter Antrieb) und die verschiedenen Nebensymptome miteinander in Beziehung setzt, um die Diagnose einer Depression sowie die Schweregradeinordnung zu ermöglichen, definiert die ICD-11 verschiedene Cluster [2]. Der sogenannte affektive Cluster umfasst die gedrückte, depressive Stimmung und Interessenverlust/Freudlosigkeit. Im sogenannten kognitiven und vegetativen Cluster werden die anderen Symptome der Erkrankung subsummiert. Unverändert zwischen der ICD-10 und der ICD-11 ist die geforderte Dauer der Symptome von ≥ 2 Wochen. In der ICD-11 erfolgt die Schweregradeinteilung nicht nur durch Zusammenzählen von Symptomen, sondern in der Evaluation des Schweregrads der Einzelsymptome und deren Einfluss auf die Funktionsfähigkeit (zum Beispiel persönlich, familiär, sozial, schulisch, beruflich …) [2].

Die Würdigung des Schweregrads findet ­besondere Bedeutung in den Indikationen für eine stationäre Notfalleinweisung bei unipolarer Depression – eine stationäre Notfalleinweisung soll geprüft werden, bei:

    Akuter Suizidalität und fehlender Absprache­fähigkeit

    Schwerwiegenden psychosozialen Faktoren

    Ausgeprägten psychotischen Symptomen

In Bezug auf die therapeutischen Optionen haben nur wenig neue Therapien Einzug in die Leitlinie gefunden. Wesentliche neue Empfehlungen umfassen:

    Der Einsatz von Internet- und mobilbasierten Interventionen, die therapeutisch begleitet werden.

    Die Auswahl des Antidepressivums soll weniger an Wirksamkeitsüberlegungen und mehr an anderen Faktoren, wie Nebenwirkungsprofil, individuelle Präferenzen, Verfügbarbeit oder früheren Ansprechen erfolgen

    Die besondere Würdigung von Absetzphänomenen, die kein Zeichen einer Abhängigkeit sind (siehe auch FINISH-Regel).

    Psychotherapeutische Ansätze unter Würdigung verfahrensübergreifender Wirkfaktoren.

    Bei leichtgradigen depressiven Episoden gilt, dass niedrigbasierte Interventionen, Psychoedukation und Verlaufsbeobachtung zuerst angewendet werden sollen. Additive therapeutische Verfahren wie Peer-Support oder Sporttherapie werden empfohlen. Bei einer Verschlechterung der Symptomatik werden psychotherapeutische Verfahren empfohlen. Eine Medikation wird hier nicht primär empfohlen.

    Bei mittelgradigen depressiven Episoden sollen direkt Psychotherapien oder eine Pharmakotherapie flankiert von anderen Maßnahmen angewendet werden.

    Bei schwergradigen depressiven Episoden soll die Kombination aus Pharmakotherapie und Psychotherapie zur Anwendung kommen und nur wenn eine Kombinationstherapie nicht möglich ist, die einzelne Anwendung einer der beiden Interventionen.

Diese kurze Zusammenfassung wesentlicher Inhalte der neuen Leitlinie ersetzt keine Auseinandersetzung mit dem Quelldokument [2], aber gibt für die klinische Praxis eine erste Orientierung.

Wichtig erscheint im Kontext einer aktuellen Meta-Analyse an 21.002 Patientinnen und Patienten [11], die zeigt, dass eine von sieben Personen, die Antidepressiva erhält, ein Absetzsyndrom entwickeln wird, die sogenannte FINISH-Regel. Diese Regel erlaubt klinisch das Erkennen eines Absetzsyndroms. Generell gilt, dass Antidpressiva nur langsam über mehrere Wochen bis Monate und nicht abrupt abgesetzt werden sollen (Ausnahme: Schwere Nebenwirkung).

Therapie-resistente Depression (TRD)

Je nach Erhebung erfüllen bis zu 30 Prozent der Menschen mit einer Depression die Kriterien für eine therapieresistente Depression (TRD) [2], wobei in der Kommunikation mit den betroffenen Personen der Begriff schwierig zu behandelnde Depression (Englisch: difficult-to-treat depression) weniger pessimistisch ist und daher verwendet werden sollte. Bei fehlendem Nicht-Ansprechen auf die in der NVL unipolare Depression beschriebenen Therapien sollen zunächst Kriterien für eine Pseudotherapieresistenz ausgeschlossen werden. Die Pseudotherapieresistenz ist der „blinde Fleck“ von uns Behandlerinnen und Behandlern und kann zu Frustration in der Therapie, aber auch zu einer unnötigen Eskalation der Therapie führen.

Medizinische Faktoren der Pseudotherapieresistenz sind unter anderem:

    Fehldiagnose

    Inadäquate, oft nicht-leitliniengerechte Therapie

    Nicht angemessene Dosierung der Medikation oder niedrige Serumspiegel

    Unerkannte Komoborbiditäten (zum Beispiel Obstruktives Schlafapnoesyndrom, Sucht­erkrankung, Trauma) Psychologische Faktoren der Pseudotherapieresistenz sind unter anderem:

    Fehlende Adhärenz

    Primärer oder sekundärer Krankheitsgewinn

    Aufrechterhaltende Faktoren

    Entwicklungsfaktoren

Insbesondere werden in der klinischen Praxis diese Faktoren oft übersehen, sodass die Leitlinie diesen Sachverhalt betont hat. Vor Eskalation einer Therapie, sollten daher diese Faktoren für eine Pseudotherapieresistenz evaluiert werden.

Aktuell gilt nach Ausschluss einer Pseudotherapieresistenz in dieser klinisch herausfordernden Situation die Durchführung einer zusätzlichen Psychotherapie als wesentlicher Schritt. ­Weitere Optionen umfassen die Durchführung einer Elektro­konvulsionstherapie, die Augmentation mit Lithium oder einem Antipsychotikum (i.d.R. Quetiapin) die Kombination eines SSRI/SNRI/Triyzyklikum mit Mirtazapin/Trazodon/Mianserin oder die Durchführung einer rTMS (repetetive transkranielle Magnetstimulation) [2]. Neu ist, dass der Wechsel von einem Antidepressivum auf ein anderes eigentlich nicht mehr empfohlen wird. In der klinischen Praxis wird sicherlich in dieser Situa­tion ein individualisierter Weg unter Würdigung der Präferenzen der betroffenen Person und der Verfügbarkeit der Intervention gewählt werden.

Esketamin intranasal wurde in der Leitlinie für diese Behandlungssistuation nicht empfohlen, da die entsprechenden Studien noch nicht fertiggestellt worden waren. Hier gab es in den letzten Monaten eine relevante Neuerung. 2023 hat der Wirkstoff Esketamin in der intranasalen Applikation zur Behandlung der therapieresistenten Depression bei Erwachsenen einen beträchtlichen Zusatznutzen in der Nutzenbewertung durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) erhalten. Damit ist Esketamin der erste Wirkstoff für eine psychiatrische Erkrankung, bei dem ein deutlicher Vorteil festgestellt werden konnte [1]. Angewendet werden kann das Esketamin gemäß Fachinformation [13] intranasal in zwei Indikationen:

    Esketamin + Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SNRI) bei Erwachsenen mit therapieresistenter Major Depression (vier Wochen Induktionsphase [zweimal pro Woche], dann Erhaltungstherapie).

    Esketamin + jede orale antidepressive Therapie bei Erwachsenen mit einer mittelgradigen bis schweren Episode einer Major Depression als akute Kurzzeitbehandlung zur schnellen Reduktion depressiver Symptome, die nach ärztlichem Ermessen einem psychiatrischen Notfall entsprechen (vier Wochen – 2 x pro Woche), keine Erhaltungstherapie.

Die wesentliche Studie, die die positive Nutzen­bewertung unterstützt hat, war eine internatio­nale randomisierte kontrollierte Studie an 776 Patientinnen und Patienten mit einer therapieresistenten Depression, bei der die Gabe von intranasalen Esketamin im Vergleich zur Standardaugmentation mit Quetiapin signifikant mehr Remission erreichen konnte (27,1 Prozent vs. 17,6 Prozent) [15]. Die Entscheidung für eine Anwendung des Medikaments muss durch eine Fachärztin oder einen Facharzt für Psychiatrie und Psychotherapie getroffen werden [13].

Interessenskonflikte:
A. Hasan erhielt Vortragshonorare von AbbVie, Advanz, Janssen, Otsuka, Rovi, Recordati und Lundbeck. Er war Mitglied in Advisory Boards für Boehringer Ingelheim, Janssen, Otsuka, Rovi, AbbVie, Teva, Recordati und Lundbeck. Einladungen zu Kongressen, zu Essen oder anderen Aktivitäten wurden nicht angenommen. Er ist Herausgeber der AWMF S3-Leitlinie Schizophrenie. Er ist Angestellter der Bezirkskliniken Schwaben und der Universität Augsburg

Das Literaturverzeichnis kann im Internet unter www.bayerisches-aerzteblatt.de (Aktuelles Heft) abgerufen werden.

Autor:
Universitätsprofessor Dr. Alkomiet Hasan

Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik, Medizinische Fakultät, Universität Augsburg
Deutsches Zentrum für psychische Gesundheit (DZPG), Standort München/Augsburg